Revelan nuevas resistencias
Avances en investigación preclínica en cáncer de pulmón
Un estudio liderado por el IRB Barcelona y el Centro de Investigación del Cáncer muestra que eliminar la proteína KRAS mutada provoca una regresión tumoral más marcada que los inhibidores convencionales en modelos de adenocarcinoma de pulmón en ratones.
Los resultados, publicados en la revista Cancer Research, aportan además una de las primeras descripciones in vivo de cómo surgen resistencias frente a terapias de degradación dirigida.
Los investigadores utilizaron PROTACs, moléculas diseñadas para provocar la destrucción selectiva de proteínas, pero como aún no hay PROTACs que degraden directamente la variante KRASG12V, construyeron un modelo experimental que incluye una etiqueta molecular en la proteína para permitir su reconocimiento y eliminación.
Con ese sistema lograron que las células tumorales perdieran la KRAS mutada y observaron una reducción significativa del tumor en ratones.
Al eliminar KRAS, las células tumorales —muy dependientes de esa señal— dejan de proliferar y entran en apoptosis, explican los autores.
Aunque los tumores tratados mostraron mayor infiltración de células inmunitarias, experimentos en ratones inmunodeficientes indican que la regresión inicial depende principalmente de cambios intrínsecos en el tumor y no de la respuesta inmune.
Mecanismos de resistencia distintos a los de los inhibidores
El trabajo también identifica mecanismos de resistencia que difieren de los observados con los inhibidores de KRAS.
En lugar de aparecer nuevas mutaciones en KRAS o la reactivación de rutas de señalización, las células tumorales modifican la maquinaria encargada de degradar proteínas, lo que con el tiempo impide que los PROTACs sigan eliminando eficazmente KRAS.
Investigadores del IRB Barcelona describen este proceso como un sabotaje del sistema de degradación por parte del tumor.
El estudio, coordinado por los equipos de Cristina Mayor-Ruiz (IRB Barcelona) y David Santamaría (Centro de Investigación del Cáncer), subraya que la degradación dirigida puede generar respuestas más profundas que los inhibidores, pero también plantea nuevos retos por las vías de resistencia.
La investigación recibió financiación de entidades como el Ministerio de Ciencia e Innovación, el Consejo Europeo de Investigación, la Asociación Española Contra el Cáncer y la Fundación “la Caixa”.
Se trata de resultados preclínicos en modelos animales, por lo que su traducción a pacientes requerirá más estudios y ensayos clínicos.
Los autores señalan que combinar o usar de forma secuencial inhibidores y estrategias de degradación podría ser una vía prometedora, pero hacen hincapié en la necesidad de investigar cómo prevenir o revertir las resistencias observadas.
Nota de Transparencia
Este artículo fue generada con IA, a partir de información del Servicio de Información y Noticias Científicas, SINC. El contenido final fue revisado por un miembro del equipo de redacción del Diario Occidente.
La investigación mostró una regresión marcada del cáncer de pulmón en ratones y reveló nuevas resistencias.